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Hämatologie/ Onkologie
Multiples Myelom
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Multiples Myelom

Das Multiple Myelom gehört in die Reihe der Non-Hodgkin-Lymphome. Ausgangspunkt ist ein Klon maligner transformierter Plasmazellen. Plasmazellen produzieren normalerweise Antikörper und reifen aus B-Lymphozyten im Knochenmark. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um einen Plasmazell-Klon, der mit einer vermehrten Produktion von kompletten monoklonalen Immunglobulinen oder nur Leichtketten einhergeht.
Das Multiple Myelom gehört in die Reihe der Non-Hodgkin-Lymphome. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um einen Plasmazell-Klon, der mit einer vermehrten Produktion von kompletten monoklonalen Immunglobulinen oder nur Leichtketten einhergeht.
Stand: 23.08.2017
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Definition

Das Multiple Myelom gehört in die Reihe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), und zwar zu den B-Zell-Lymphomen. Ausgangspunkt ist ein Klon maligne transformierter Plasmazellen.

Plasmazellen produzieren normalerweise Antikörper (Immunglobuline) und reifen aus B-Lymphozyten im Knochenmark. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um einen Plasmazell-Klon, der mit einer vermehrten Produktion von kompletten monoklonalen Immunglobulinen (IgG, IgA oder IgD) oder nur Leichtketten (kappa oder lambda) einhergeht. Diese sind funktionslos und für die Infektabwehr nutzlos. Sie sind als sogenanntes Paraprotein, das dem monoklonalen Protein entspricht, als M-Gradient in der Eiweiß-Elektrophorese in Serum und/oder Urin nachweisbar.

Seltener ist ein solitärer Tumor aus Plasmazellen, das Plasmozytom. Dieses kann ossär oder extraossär lokalisiert sein und hat eine günstigere Prognose.

Epidemiologie

Im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen ist das multiple Myelom eine seltene Entität. Von den malignen Lymphomen bzw. Erkrankungen des blutbildenden Systems ist sie jedoch die zweithäufigste. Die Inzidenz liegt bei 4 bis 5 auf 100.000 Einwohner. Die Ätiologie ist letztlich unklar. Sicher ist jedoch, dass die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (kurz M-Gus) als sichere Präkanzerose für die Entwicklung eines Multiplen Myeloms gilt. Etwa 1% der Patienten mit einem M-Gus entwickeln pro Jahr ein Multiples Myelom.

Pathophysiologie

Pathophysiologisch kommt es beim Multiplen Myelom zur diffusen bzw. multilokulären Infiltration des Knochenmarks durch den Plasmazellklon. Durch Osteoklasten-Stimulation und Hemmung der Osteoblasten kommt es zu Osteolysen. Wichtig dabei ist, dass Myelomzellen keine eigene osteolytische Aktivität haben, aber über komplexe Zytokinnetzwerke osteolytische Herde beeinflussen.

Im Verlauf kommt es überdies zur Verdrängung der normalen Hämatopoese (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie) mit entsprechenden zytopenischen Komplikationen. Ein resultierendes Antikörper-Mangelsyndrom hat eine deutlich erhöhte Infektanfälligkeit zur Folge. Die unkontrollierte Bildung der monoklonalen Immunglobuline führt außerdem zur Erhöhung der Plasmaviskosität und, im Falle der Leichtketten, zu Nieren-Funktionsstörungen durch tubuläre Schäden. Desweiteren kann es durch Ablagerung der Leichtketten als AL-Amyloid zu neurologischen Komplikationen, meist in Form einer peripheren Neuropathie, oder zu einer restriktiven Kardiomyopathie kommen.

Der Typ des gebildeten monoklonalen Immunglobulins bzw. der Immunglobulin-Leichtkette wird zur Gruppierung des Multiplen Myeloms genutzt. Das IgG-Myelom ist hierbei die häufigste Variante. Im Falle des Leichtketten Myeloms spricht man auch von dem Bence-Jones Myelom.

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon als Basis für den Beginn einer systemischen Therapie wird zunehmend verlassen. Stattdessen werden die sogenannten CRAB Kriterien genutzt, um die Endorganschädigung durch die plasmazelluläre Erkrankung und damit das symptomatische Multiple Myelom zu definieren und den Zeitpunkt des Beginns einer systemischen Therapie festzusetzen.

Die Stadien-Einteilung nach Durie und Salmon wird in Stadium I, II und III und jeweils A oder B eingeteilt. Hierfür wird der Hämoglobinwwert, das Serum-Kalzium, das monoklonale Protein im Serum sowie die Anzahl der Osteolysen notiert. A und B steht für das Nicht-Vorliegen bzw. Vorliegen einer Niereninsuffizienz.

Vom symptomatischen behandlungsbedürftigen Multiplen Myelom sind die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (M- Gus) und das „smouldering myeloma“ abzugrenzen, welche über Jahre ohne eine systemische Therapie beobachtet werden können. Der Unterschied vom „smouldering myeloma“ zum Multiplen Myelom ist hierbei das Nicht-Vorliegen einer Endorganschädigung im Sinne der CRAB-Kriterien.

Eine systemische Therapie ist indiziert, wenn mindestens eines der CRAB-Kriterien HyperCalcemia, Renal insufficiency, Anemia, Bone lesions erfüllt ist. Es gilt folgende Definition:

  • C entspricht einer Kalziumkonzentration im Serum größer 10,5 mg/dl bzw. 2,75mmol/L.
  • R ist die Niereninsuffizienz mit einem Kreatininwert größer 2mg/dl bzw. 177 µmol/Liter.
  • A steht für Anämie mit einem Hb-Wert unter 10 g/dl oder 2 g/dl unter dem Normwert bzw. unter 12,5mmol/Liter oder 1,25mmol/L unter dem Normwert.
  • B bezeichnet das Vorhandensein von Osteolysen.

Prognoseabschätzung

Zur Prognoseabschätzung wurde eine Risikoklassifikation der International Myeloma Foundation kalkuliert, das International Staging System, kurz ISS. Durch Bestimmung des ß2-Mikroglobulins sowie des Serum-Albumins lässt sich die Erkrankung in eines der drei ISS-Stadien einteilen. Im Stadium III ist die Prognose am ungünstigsten.

Klinik

Etwa 70% der Myelompatienten werden mit Knochenschmerzen unterschiedlicher Intensität vorstellig, sehr häufig im Bereich der unteren Wirbelsäule. Ein schlagartig auftretender Knochenschmerz kann Zeichen einer pathologischen Fraktur oder eines Wirbelzusammenbruchs sein. Generelles Unwohlsein, Abgeschlagenheit und andere unspezifische Beschwerden sind häufig. Eine B-Symptomatik kann vorkommen, ein starker Gewichtsverlust ist allerdings eher selten. Andere Symptome sind eine Infektneigung durch das sekundäre Antikörper-Mangelsyndrom, eine Anämie, „eine Hyperkalzämie, die sich durch Müdigkeit, Durst und Übelkeit äußern kann“, eine Niereninsuffizienz und periphere Neuropathien.

Häufige Komplikationen sind das Hyperkalzämiesyndrom, die AL-Amyloidose, Frakturen, Polyneuropathien und das Akute Nierenversagen. Bis zu 30% der Myelompatienten sind initial asymptomatisch.

Diagnostik

Zur Diagnostik gehört eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung. Diagnostisch sollten durch Laboranalysen die Blutsenkungsgeschwindigkeit mit der zu erwartenden klassischen „Sturzsenkung“, das Differentialblutbild, Elekrolyte mit Kalzium, Nierenretentionsparameter, CRP, Gesamteiweiß und Albumin, die Elektrophorese mit Nachweis eines M-Gradienten, die quantitativen Immunglobuline, freie Leichtketten im Serum, ein 24h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweiß- und Leichtketten-Ausscheidung (Protein-Urie, Bence-Jones-Protein), die LDH und GPT sowie ß2- Mikroglobulin bestimmt werden. Der charakteristische M-Gradient bei der Elektrophorese entspricht dem monoklonalen Immunglobulin. Er fehlt im Falle des Leichtketten-Myeloms.

Liegt jetzt der Verdacht eines Multiplen Myeloms vor, sollte konsekutiv eine low-dose Skelett CT (alternativ Röntgen nach dem Pariser Schema) zum Nachweis von Osteolysen sowie die zytologische bzw. histologische Sicherung der Diagnose aus dem Knochenmark mithilfe einer Beckenkammpunktion inklusive FISH-Zytogenetik der Myelomzellen erfolgen. Da Myelomherde häufig nicht speichern, eignet sich eine Skelettszintigrafie zur Diagnostik nicht.

Therapie

Eine Indikation zur Chemotherapie bzw. Stammzelltransplantation ist bei Endorganschäden durch das symptomatische Multiple Myelom gegeben. Die systemische Therapie von Patienten mit Multiplem Myelom ist aufgrund neuer hochwirksamer Substanzen im Wandel. Bei Patienten unter 65-70 Jahre ist zunächst zu prüfen, ob sie für eine Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender, meist autologer Stammzelltransplantation qualifiziert sind. Falls ja, ist die Indikation zur Therapie mit Anthrazyklin- bzw. Cyclophosphamid- und Dexamethason-basierten Schemata in Kombination mit neuen Substanzen wie Bortezomib gegeben. Bei älteren Patienten ist die Standardtherapie des Multiplen Myeloms die Behandlung mit Melphalan/Prednison plus Thalidomid oder Bortezomib. Die Chemo-Therapie sollte fortgesetzt werden solange ein Ansprechen nachweisbar ist, mindestens jedoch 6 Zyklen. Cave: Am Knochen lässt sich radiologisch meist keine Änderung nachweisen.

In palliativer Intention bei schmerzhaften oder frakturgefährdeten Knochendestruktionen ist eine Strahlentherapie indiziert. Symptomatisch sollte eine konsequente Schmerztherapie erfolgen. Bei Hyperkalzämie sind eine forcierte Diurese, Kortikosteroide, Bisphosphonate und rascher Beginn der Chemotherapie, meist plus Bortezomib indiziert. Eine Plasmapherese kann bei ausgeprägtem Hyperviskositätssyndrom diskutiert werden, eine Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz, eine Immunglobulin-Substitution bei gehäuften Infektionen.

Prognose

Die mittlere Überlebenszeit beträgt 48 – 60 Monate. Auch durch eine Stammzell-Transplantation ist eine Heilung bisher selten.

Das Multiple Myelom gehört in die Reihe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), und zwar zu den B-Zell-Lymphomen. Ausgangspunkt ist ein Klon maligne transformierter Plasmazellen.

Plasmazellen produzieren normalerweise Antikörper (Immunglobuline) und reifen aus B-Lymphozyten im Knochenmark. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um einen Plasmazell-Klon, der mit einer vermehrten Produktion von kompletten monoklonalen Immunglobulinen (IgG, IgA oder IgD) oder nur Leichtketten (kappa oder lambda) einhergeht. Diese sind funktionslos und für die Infektabwehr nutzlos. Sie sind als sogenanntes Paraprotein, das dem monoklonalen Protein entspricht, als M-Gradient in der Eiweiß-Elektrophorese in Serum und/oder Urin nachweisbar.

Seltener ist ein solitärer Tumor aus Plasmazellen, das Plasmozytom. Dieses kann ossär oder extraossär lokalisiert sein und hat eine günstigere Prognose.

Im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen ist das multiple Myelom eine seltene Entität. Von den malignen Lymphomen bzw. Erkrankungen des blutbildenden Systems ist sie jedoch die zweithäufigste. Die Inzidenz liegt bei 4 bis 5 auf 100.000 Einwohner. Die Ätiologie ist letztlich unklar. Sicher ist jedoch, dass die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (kurz M-Gus) als sichere Präkanzerose für die Entwicklung eines Multiplen Myeloms gilt. Etwa 1% der Patienten mit einem M-Gus entwickeln pro Jahr ein Multiples Myelom.

Pathophysiologisch kommt es beim Multiplen Myelom zur diffusen bzw. multilokulären Infiltration des Knochenmarks durch den Plasmazellklon. Durch Osteoklasten-Stimulation und Hemmung der Osteoblasten kommt es zu Osteolysen. Wichtig dabei ist, dass Myelomzellen keine eigene osteolytische Aktivität haben, aber über komplexe Zytokinnetzwerke osteolytische Herde beeinflussen.

Im Verlauf kommt es überdies zur Verdrängung der normalen Hämatopoese (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie) mit entsprechenden zytopenischen Komplikationen. Ein resultierendes Antikörper-Mangelsyndrom hat eine deutlich erhöhte Infektanfälligkeit zur Folge. Die unkontrollierte Bildung der monoklonalen Immunglobuline führt außerdem zur Erhöhung der Plasmaviskosität und, im Falle der Leichtketten, zu Nieren-Funktionsstörungen durch tubuläre Schäden. Desweiteren kann es durch Ablagerung der Leichtketten als AL-Amyloid zu neurologischen Komplikationen, meist in Form einer peripheren Neuropathie, oder zu einer restriktiven Kardiomyopathie kommen.

Der Typ des gebildeten monoklonalen Immunglobulins bzw. der Immunglobulin-Leichtkette wird zur Gruppierung des Multiplen Myeloms genutzt. Das IgG-Myelom ist hierbei die häufigste Variante. Im Falle des Leichtketten Myeloms spricht man auch von dem Bence-Jones Myelom.

Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon als Basis für den Beginn einer systemischen Therapie wird zunehmend verlassen. Stattdessen werden die sogenannten CRAB Kriterien genutzt, um die Endorganschädigung durch die plasmazelluläre Erkrankung und damit das symptomatische Multiple Myelom zu definieren und den Zeitpunkt des Beginns einer systemischen Therapie festzusetzen.

Die Stadien-Einteilung nach Durie und Salmon wird in Stadium I, II und III und jeweils A oder B eingeteilt. Hierfür wird der Hämoglobinwwert, das Serum-Kalzium, das monoklonale Protein im Serum sowie die Anzahl der Osteolysen notiert. A und B steht für das Nicht-Vorliegen bzw. Vorliegen einer Niereninsuffizienz.

Vom symptomatischen behandlungsbedürftigen Multiplen Myelom sind die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (M- Gus) und das „smouldering myeloma“ abzugrenzen, welche über Jahre ohne eine systemische Therapie beobachtet werden können. Der Unterschied vom „smouldering myeloma“ zum Multiplen Myelom ist hierbei das Nicht-Vorliegen einer Endorganschädigung im Sinne der CRAB-Kriterien.

Eine systemische Therapie ist indiziert, wenn mindestens eines der CRAB-Kriterien HyperCalcemia, Renal insufficiency, Anemia, Bone lesions erfüllt ist. Es gilt folgende Definition:

  • C entspricht einer Kalziumkonzentration im Serum größer 10,5 mg/dl bzw. 2,75mmol/L.
  • R ist die Niereninsuffizienz mit einem Kreatininwert größer 2mg/dl bzw. 177 µmol/Liter.
  • A steht für Anämie mit einem Hb-Wert unter 10 g/dl oder 2 g/dl unter dem Normwert bzw. unter 12,5mmol/Liter oder 1,25mmol/L unter dem Normwert.
  • B bezeichnet das Vorhandensein von Osteolysen.

Zur Prognoseabschätzung wurde eine Risikoklassifikation der International Myeloma Foundation kalkuliert, das International Staging System, kurz ISS. Durch Bestimmung des ß2-Mikroglobulins sowie des Serum-Albumins lässt sich die Erkrankung in eines der drei ISS-Stadien einteilen. Im Stadium III ist die Prognose am ungünstigsten.

Etwa 70% der Myelompatienten werden mit Knochenschmerzen unterschiedlicher Intensität vorstellig, sehr häufig im Bereich der unteren Wirbelsäule. Ein schlagartig auftretender Knochenschmerz kann Zeichen einer pathologischen Fraktur oder eines Wirbelzusammenbruchs sein. Generelles Unwohlsein, Abgeschlagenheit und andere unspezifische Beschwerden sind häufig. Eine B-Symptomatik kann vorkommen, ein starker Gewichtsverlust ist allerdings eher selten. Andere Symptome sind eine Infektneigung durch das sekundäre Antikörper-Mangelsyndrom, eine Anämie, „eine Hyperkalzämie, die sich durch Müdigkeit, Durst und Übelkeit äußern kann“, eine Niereninsuffizienz und periphere Neuropathien.

Häufige Komplikationen sind das Hyperkalzämiesyndrom, die AL-Amyloidose, Frakturen, Polyneuropathien und das Akute Nierenversagen. Bis zu 30% der Myelompatienten sind initial asymptomatisch.

Zur Diagnostik gehört eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung. Diagnostisch sollten durch Laboranalysen die Blutsenkungsgeschwindigkeit mit der zu erwartenden klassischen „Sturzsenkung“, das Differentialblutbild, Elekrolyte mit Kalzium, Nierenretentionsparameter, CRP, Gesamteiweiß und Albumin, die Elektrophorese mit Nachweis eines M-Gradienten, die quantitativen Immunglobuline, freie Leichtketten im Serum, ein 24h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweiß- und Leichtketten-Ausscheidung (Protein-Urie, Bence-Jones-Protein), die LDH und GPT sowie ß2- Mikroglobulin bestimmt werden. Der charakteristische M-Gradient bei der Elektrophorese entspricht dem monoklonalen Immunglobulin. Er fehlt im Falle des Leichtketten-Myeloms.

Liegt jetzt der Verdacht eines Multiplen Myeloms vor, sollte konsekutiv eine low-dose Skelett CT (alternativ Röntgen nach dem Pariser Schema) zum Nachweis von Osteolysen sowie die zytologische bzw. histologische Sicherung der Diagnose aus dem Knochenmark mithilfe einer Beckenkammpunktion inklusive FISH-Zytogenetik der Myelomzellen erfolgen. Da Myelomherde häufig nicht speichern, eignet sich eine Skelettszintigrafie zur Diagnostik nicht.

Eine Indikation zur Chemotherapie bzw. Stammzelltransplantation ist bei Endorganschäden durch das symptomatische Multiple Myelom gegeben. Die systemische Therapie von Patienten mit Multiplem Myelom ist aufgrund neuer hochwirksamer Substanzen im Wandel. Bei Patienten unter 65-70 Jahre ist zunächst zu prüfen, ob sie für eine Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender, meist autologer Stammzelltransplantation qualifiziert sind. Falls ja, ist die Indikation zur Therapie mit Anthrazyklin- bzw. Cyclophosphamid- und Dexamethason-basierten Schemata in Kombination mit neuen Substanzen wie Bortezomib gegeben. Bei älteren Patienten ist die Standardtherapie des Multiplen Myeloms die Behandlung mit Melphalan/Prednison plus Thalidomid oder Bortezomib. Die Chemo-Therapie sollte fortgesetzt werden solange ein Ansprechen nachweisbar ist, mindestens jedoch 6 Zyklen. Cave: Am Knochen lässt sich radiologisch meist keine Änderung nachweisen.

In palliativer Intention bei schmerzhaften oder frakturgefährdeten Knochendestruktionen ist eine Strahlentherapie indiziert. Symptomatisch sollte eine konsequente Schmerztherapie erfolgen. Bei Hyperkalzämie sind eine forcierte Diurese, Kortikosteroide, Bisphosphonate und rascher Beginn der Chemotherapie, meist plus Bortezomib indiziert. Eine Plasmapherese kann bei ausgeprägtem Hyperviskositätssyndrom diskutiert werden, eine Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz, eine Immunglobulin-Substitution bei gehäuften Infektionen.

Die mittlere Überlebenszeit beträgt 48 – 60 Monate. Auch durch eine Stammzell-Transplantation ist eine Heilung bisher selten.

  • DGHO Onkopedia, Multiples Myelom Leitlinie http://www.dgho-onkopedia.de
  • International Myeloma Foundation, http://myeloma.org
  • Herold Innere Medizin
Dr. med. Dennis Gutmann Gastroenterologie, Hämatologie/Onkologie
Dr. med. Christian Maurer Hämatologie/ Onkologie