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Hämatologie/ Onkologie
Chronische Lymphatische Leukämie
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Chronische Lymphatische Leukämie

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) zählt zu der Gruppe der indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Genau genommen handelt es sich um ein leukämisch verlaufendes Lymphom. Die Leukämiezellen sind somit im peripheren Blut nachweisbar und führen durch Ansammlung in lymphatischen Organen zu Vergrößerungen der Lymphknoten und der Milz [...]
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) zählt zu der Gruppe der indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Genau genommen handelt es sich um ein leukämisch verlaufendes Lymphom.
Stand: 01.01.2024
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Definition

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) zählt zu der Gruppe der indolenten Non-Hodgkin- Lymphomen (NHL). Genau genommen handelt es sich um ein leukämisch verlaufendes Lymphom. Die Leukämiezellen sind somit im peripheren Blut nachweisbar und führen durch Ansammlung in lymphatischen Organen zu Vergrößerungen der Lymphknoten und der Milz.

Epidemiologie

Mit einer Inzidenz von etwa 3-5/100 000/Jahr stellt die CLL die häufigste Leukämie des Erwachsenenalters dar. Das Durchschnittsalter liegt etwa bei 70-75 Jahren. Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen.

Ätiologie

Die Ätiologie ist nicht genau geklärt. Eine Assoziation zu Strahlenbelastung besteht jedoch nicht.

Klinik

CLL Zellen ähneln reifen B-Zellen. Die Leukämiezellen sind somit recht klein. Daher werden rheologische Probleme, wie sie bei akuten Leukämien durch große Blasten vorkommen können, bei der CLL fast nie beobachtet.

Die initiale Symptomatik der Erkrankung verläuft uncharakteristisch und meist schleichend. Es überwiegen Lymphknotenschwellungen (meist zervikale) und eine Splenomegalie gefolgt von allgemeiner Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Andere mögliche Symptome sind Nachtschweiß, Fieber, Gewichstverlust (sogenannte B-Symptome) und gehäufte Infektionen. Petechien zeigen sich verglichen mit akuten Leukämien zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eher selten.

CLL-Patienten zeigen gehäuft Autoimmunphänomene. Dazu zählen vor allem die Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) und die Idiopathische Thrombozytopenie (ITP, zuletzt mit Idiopathische Thrombozytopene Purpura bezeichnet). Die Zerstörung der Erythrozyten und/oder der Thrombozyten ist meist durch die induzierte Bildung von Wärmeantikörper der IgG-Klasse oder von Kälteagglutinine der IgM-Klasse bedingt. Entsprechend muss zwischen einer Anämie bzw. Thrombozytopenie, die durch ein verdrängendes Wachstum der CLL im KM und einem Autoimmungeschehen unterschieden werden. Diagnostisch stehen hierbei eine Knochenmark-Untersuchung und ein Coombs-Test im Vordergrund.

Diagnostik

Zur Diagnose einer CLL sind ein Differential-Blutbild, ein peripheres Ausstrichpräparat und eine immunphänotypische Untersuchung der peripher zirkulierenden Leukämiezellen notwendig. Damit die Diagnose einer CLL gestellt werden kann, müssen mehr als 5000 B-Lymphoyzten/μl im Blut nachweisbar sein. Mittels FACS Analyse können die typischen Oberflächenmarker CD5, CD19 und CD23 nachgewiesen werden.

Zur Erfassung der Lympadenopathie und der Hepatosplenomegalie schließt sich diagnostisch meist eine Röntgen Untersuchung des Thorax und eine sonographische Untersuchung des Abdomens an. Alternativ kann auch eine CT Untersuchung durchgeführt werden. Eine Knochenmarkpunktion ist für die Diagnose nicht zwingend und auch für die Stadieneinteilung nicht von Belang.

Klassifikation

In Deutschland wird die CLL meist nach der Binet Klassifikation eingeteilt. Diese richtet sich nur nach der körperlichen Untersuchung und dem Blutbild. Ergebnisse aus der Bildgebung werden nicht berücksichtigt. Man teilt die Erkrankung in 3 Stadien ein. Binet A und B unterscheiden sich nur in der Anzahle der betroffenen Lymphknoten- bzw. Organregionen. Zervikale, axilläre und inguinale Lymphknotenvergrößerungen unilateral oder bilateral sowie Leber- und Milzvergrößerungen gelten als je eine Region. Im Stadium Binet A sind maximal 2, im Stadium Binet B mindestens 3 Lymphknoten- bzw. Organregionen betroffen. In beiden Stadien liegt der Hämoglobin Wert bei mindestens 10 g/dl und die Thrombozyten erreichen mindestens 100 000/μl. Patienten im Stadium Binet C befinden sich in einer fortgeschritteneren Erkrankungssituation mit einem Hämoglobinwert unter 10 g/dl und/oder einem Thrombozytenwert unter 100 000/μl. Die Anzahl der befallenen Regionen spielt im Stadium C keine Rolle.

Therapie

Wie für indolente Lymphome typisch, besteht mit der Diagnose der Erkrankung nicht zwangsläufig eine Therapieindikation. Ein Großteil der Patienten kann zunächst gemäß einem „watch and wait“ – Vorgehen zum Teil über Jahre nachverfolgt werden. Patienten im Stadium C sollen einer Therapie zugeführt werden. Patienten im Stadium A und B bedürfen nur bei Zeichen einer aktiven Erkrankung einer Therapie. Dazu zählen unter anderem eine rasch progrediente Lymphadenopathie bzw. Hepatosplenomegalie unter Umständen mit körperlicher Einschränkung, eine nicht zu tolerierende B-Symptomatik, sich rasch verschlechternde Blutwerte oder rasch ansteigende Leukozytenzahlen. Die Höhe der Leukozytose stellt keine Therapieindikation dar.

Mit den heutigen Therapiemöglichkeiten gilt die CLL, von der allogenen Stammzelltransplantation abgesehen, als nicht heilbar. Ziel ist es die Erkrankung bestmöglich zurückzudrängen. Im Rahmen der Therapieentscheidung wird zwischen fitten Patienten, die einer aggressiveren Therapie zuzuführen sind, und komorbiden Patienten unterschieden.

Heutiger Standard bei der Therapie von fitten Patienten ist eine kombinierte Chemo-Immuntherapie. Als Chemotherapeutika werden meist Fludarabin (ein Purinanalogon) zusammen mit Cyclophosphamid (einem Alkylanz) verwendet. Hierzu wird der CD20-Antikörper Rituximab verabreicht. Eine Alternative zu dem sogenannten FCR-Regime stellt die Kombination von Bendamustin (ebenfalls ein Alkylanz) und Rituximab dar. Eine Therapie findet meist über 6 Zyklen zu je 28 Tagen statt.

Komorbide Patienten werden meist mit dem oral verfügbaren Chemotherapeutikum Chlorambucil (einem Alkylanz), eventuell in Kombination mit Rituximab behandelt.

Wegen der hohen Morbidität und Mortalität kommt die Stammzelltransplantation nur für wenige Patienten in Frage und sollte nur bei einer genetischen Hochrisiko-Situation, wie einer Deletion 17p, oder bei fehlendem Ansprechen auf eine Standardtherapie diskutiert werden.

Das Ziel jeder Therapie sollte mindestens das Erreichen einer partiellen Remission und einer möglichst langen progressionsfreien Zeit sein. Da die Erkrankung, vorausgesetzt der Patient lebt entsprechend lange, sich nach gewisser Zeit wieder progredient darstellen wird, bleiben Patienten auch nach erfolgreicher Therapie, in enger Nachsorge durch den behandelnden Hämatologen.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) zählt zu der Gruppe der indolenten Non-Hodgkin- Lymphomen (NHL). Genau genommen handelt es sich um ein leukämisch verlaufendes Lymphom. Die Leukämiezellen sind somit im peripheren Blut nachweisbar und führen durch Ansammlung in lymphatischen Organen zu Vergrößerungen der Lymphknoten und der Milz.

Mit einer Inzidenz von etwa 3-5/100 000/Jahr stellt die CLL die häufigste Leukämie des Erwachsenenalters dar. Das Durchschnittsalter liegt etwa bei 70-75 Jahren. Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen.

Die Ätiologie ist nicht genau geklärt. Eine Assoziation zu Strahlenbelastung besteht jedoch nicht.

CLL Zellen ähneln reifen B-Zellen. Die Leukämiezellen sind somit recht klein. Daher werden rheologische Probleme, wie sie bei akuten Leukämien durch große Blasten vorkommen können, bei der CLL fast nie beobachtet.

Die initiale Symptomatik der Erkrankung verläuft uncharakteristisch und meist schleichend. Es überwiegen Lymphknotenschwellungen (meist zervikale) und eine Splenomegalie gefolgt von allgemeiner Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Andere mögliche Symptome sind Nachtschweiß, Fieber, Gewichstverlust (sogenannte B-Symptome) und gehäufte Infektionen. Petechien zeigen sich verglichen mit akuten Leukämien zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eher selten.

CLL-Patienten zeigen gehäuft Autoimmunphänomene. Dazu zählen vor allem die Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) und die Idiopathische Thrombozytopenie (ITP, zuletzt mit Idiopathische Thrombozytopene Purpura bezeichnet). Die Zerstörung der Erythrozyten und/oder der Thrombozyten ist meist durch die induzierte Bildung von Wärmeantikörper der IgG-Klasse oder von Kälteagglutinine der IgM-Klasse bedingt. Entsprechend muss zwischen einer Anämie bzw. Thrombozytopenie, die durch ein verdrängendes Wachstum der CLL im KM und einem Autoimmungeschehen unterschieden werden. Diagnostisch stehen hierbei eine Knochenmark-Untersuchung und ein Coombs-Test im Vordergrund.

Zur Diagnose einer CLL sind ein Differential-Blutbild, ein peripheres Ausstrichpräparat und eine immunphänotypische Untersuchung der peripher zirkulierenden Leukämiezellen notwendig. Damit die Diagnose einer CLL gestellt werden kann, müssen mehr als 5000 B-Lymphoyzten/μl im Blut nachweisbar sein. Mittels FACS Analyse können die typischen Oberflächenmarker CD5, CD19 und CD23 nachgewiesen werden.

Zur Erfassung der Lympadenopathie und der Hepatosplenomegalie schließt sich diagnostisch meist eine Röntgen Untersuchung des Thorax und eine sonographische Untersuchung des Abdomens an. Alternativ kann auch eine CT Untersuchung durchgeführt werden. Eine Knochenmarkpunktion ist für die Diagnose nicht zwingend und auch für die Stadieneinteilung nicht von Belang.

In Deutschland wird die CLL meist nach der Binet Klassifikation eingeteilt. Diese richtet sich nur nach der körperlichen Untersuchung und dem Blutbild. Ergebnisse aus der Bildgebung werden nicht berücksichtigt. Man teilt die Erkrankung in 3 Stadien ein. Binet A und B unterscheiden sich nur in der Anzahle der betroffenen Lymphknoten- bzw. Organregionen. Zervikale, axilläre und inguinale Lymphknotenvergrößerungen unilateral oder bilateral sowie Leber- und Milzvergrößerungen gelten als je eine Region. Im Stadium Binet A sind maximal 2, im Stadium Binet B mindestens 3 Lymphknoten- bzw. Organregionen betroffen. In beiden Stadien liegt der Hämoglobin Wert bei mindestens 10 g/dl und die Thrombozyten erreichen mindestens 100 000/μl. Patienten im Stadium Binet C befinden sich in einer fortgeschritteneren Erkrankungssituation mit einem Hämoglobinwert unter 10 g/dl und/oder einem Thrombozytenwert unter 100 000/μl. Die Anzahl der befallenen Regionen spielt im Stadium C keine Rolle.

Wie für indolente Lymphome typisch, besteht mit der Diagnose der Erkrankung nicht zwangsläufig eine Therapieindikation. Ein Großteil der Patienten kann zunächst gemäß einem „watch and wait“ – Vorgehen zum Teil über Jahre nachverfolgt werden. Patienten im Stadium C sollen einer Therapie zugeführt werden. Patienten im Stadium A und B bedürfen nur bei Zeichen einer aktiven Erkrankung einer Therapie. Dazu zählen unter anderem eine rasch progrediente Lymphadenopathie bzw. Hepatosplenomegalie unter Umständen mit körperlicher Einschränkung, eine nicht zu tolerierende B-Symptomatik, sich rasch verschlechternde Blutwerte oder rasch ansteigende Leukozytenzahlen. Die Höhe der Leukozytose stellt keine Therapieindikation dar.

Mit den heutigen Therapiemöglichkeiten gilt die CLL, von der allogenen Stammzelltransplantation abgesehen, als nicht heilbar. Ziel ist es die Erkrankung bestmöglich zurückzudrängen. Im Rahmen der Therapieentscheidung wird zwischen fitten Patienten, die einer aggressiveren Therapie zuzuführen sind, und komorbiden Patienten unterschieden.

Heutiger Standard bei der Therapie von fitten Patienten ist eine kombinierte Chemo-Immuntherapie. Als Chemotherapeutika werden meist Fludarabin (ein Purinanalogon) zusammen mit Cyclophosphamid (einem Alkylanz) verwendet. Hierzu wird der CD20-Antikörper Rituximab verabreicht. Eine Alternative zu dem sogenannten FCR-Regime stellt die Kombination von Bendamustin (ebenfalls ein Alkylanz) und Rituximab dar. Eine Therapie findet meist über 6 Zyklen zu je 28 Tagen statt.

Komorbide Patienten werden meist mit dem oral verfügbaren Chemotherapeutikum Chlorambucil (einem Alkylanz), eventuell in Kombination mit Rituximab behandelt.

Wegen der hohen Morbidität und Mortalität kommt die Stammzelltransplantation nur für wenige Patienten in Frage und sollte nur bei einer genetischen Hochrisiko-Situation, wie einer Deletion 17p, oder bei fehlendem Ansprechen auf eine Standardtherapie diskutiert werden.

Das Ziel jeder Therapie sollte mindestens das Erreichen einer partiellen Remission und einer möglichst langen progressionsfreien Zeit sein. Da die Erkrankung, vorausgesetzt der Patient lebt entsprechend lange, sich nach gewisser Zeit wieder progredient darstellen wird, bleiben Patienten auch nach erfolgreicher Therapie, in enger Nachsorge durch den behandelnden Hämatologen.

  • Hallek et al. Chronische Lymphatische Leukämie, 4. Auflage, uni-med-Verlag
  • Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446–56
  • Herold Innere Medizin
Dr. med. Christian Maurer Hämatologie/ Onkologie
Dr. med. Dennis Gutmann Gastroenterologie, Hämatologie/Onkologie